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T O P I C R E V I E W
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Posted - 05 January 2009 : 17:01:57 r e v i s i o n e d e l l a l e t t e r a t u r a l i t e r a t u r e r e v i e w 235 Introduzione Le apparecchiature ortodontiche fisse intraorali sono costituite da bracket, bande, fili ed altri dispositivi disponibili in differenti leghe a contenuto variabile di nichel, cobalto, cromo, titanio, ferro e diversi altri metalli. Attualmente, le leghe maggiormente utilizzate per la realizzazione dei materiali ortodontici sono l’acciaio inossidabile (18% Cr, 8% Ni, <0,2% C), il cromo-cobalto (40% Co, 20% Cr, 15% Ni, 15% Fe, 2% Mn), il nicheltitanio (52% Ni, 45% Ti, 3% Co) e infine il beta-titanio (79% Ti, 11% Mo, 6% Zr, 4% Sn). Un’altra importante lega contenuta nella componentistica ortodontica è quella saldante (65% Ag, 20% Cu, 15%), tipica di quei dispositivi come le bande molari e i bracket ortodontici (1). L’ambiente orale è particolarmente ideale per la biodegradazione dei metalli a causa delle sue proprietà termiche, microbiologiche ed enzimatiche. Pertanto, le leghe metalliche d’utilizzo ortodontico sono sottoposte a feno- Il rilascio di ioni metallici da apparecchiature ortodontiche in vivo: revisione sistematica della letteratura Metal ions release from orthodontic appliances in vivo: a systematic review Vincenzo D’Anto, Roberto Uomo, Sergio Paduano, Alberto Laino, Rosa Valletta Università degli Studi di Napoli “Federico II”, Dipartimento di Scienze Odontostomatologiche e Maxillo-Facciali Cattedra di Ortognatodonzia, Direttore: Prof. R. Martina PAROLE CHIAVE Review sistematica; rilascio di ioni; apparecchiature ortodontiche; citotossicità. KEY WORDS Systematic review; ion release; orthodontic appliances; cytotoxicity. SUMMARY Aim: a systematic review of the literature was undertaken to establish the existence of evidence of ionic release from orthodontic appliances and toxicity due to this release. Materials and methods: The sources of research were international orthodontic journals and four electronic on line literature databases: PubMed (from 1970 to June 2007), EMBASE (from 1980 to June 2007), Cochrane Library, ISI. Inclusion and exclusion criteria were applied when considering the relevant articles. Selection of studies and data extraction were undertaken by two blind reviewers. Results: the search yielded 254 references. The final study consisted of 10 articles. According to most of the articles, there was no statistical difference concerning ionic concentrations in biological fluids (saliva, blood and urine), either before or after the orthodontic treatment. No significant differences were found between the noappliance groups and the samples obtained after insertion of the appliances. Moreover, the release of cations in the oral environment is significantly below the average dietary intake. Conclusion: the systematic review suggests that in literature there are few “in vivo-studies”. The setting up of all considered studies are not comparable to daily clinical conditions. There is no evidence concerning a significant release of ions from orthodontic appliances in saliva, and only one article reports a relevant nickel accumulation in oral mucosa cells. meni corrosivi strettamente correlati ai cambiamenti di natura fisica, chimica e microbiologica del cavo orale (2). Tali eventi possono favorire il rilascio di ioni dai materiali utilizzati con rischio reale di compromissione della biocompatibilità degli stessi (3, 4). Il principale evento implicato nel rilascio di ioni dalle apparecchiature ortodontiche è la corrosione (5). Essa può essere definita come la naturale tendenza di un metallo a ossidarsi, ovvero a perdere elettroni (6). Tale fenomeno comincia quando gli atomi che costituiscono la lega ionizzano, attraverso la cessione di elettroni dagli strati più esterni degli orbitali atomici, diventando capaci di essere rilasciati nell’ambiente circostante (7). L’entità della corrosione può influenzare significativamente la resistenza e la biocompatibilità delle componenti delle apparecchiature ortodontiche, caratteristiche importanti per un loro valido impiego clinico. La corrosione di una lega è di fondamentale importanza per la sua biocompatibilità, poiché il rilascio di elementi è strettamente legato ad effetti biologici avversi come la citotossicità, l’allergia e la mutagenicità. In particolare, la risposta biologica al rilascio di ioni dipende dal tipo di ione rilasciato, dalla quantità rilasciata e dalla durata di esposizione dei tessuti (8, 9). Dal momento che la potenziale tossicità degli ioni rilasciati dalle apparecchiature ortodontiche è stata ampiamente dimostrata “in vitro”, grande importanza è stata data nell’ultima decade alla valutazione del rilascio di ioni dalle leghe nella cavità orale. Infatti, è noto che le condizioni di studio in vitro, attraverso l’utilizzo di soluzioni elettrolitiche e/o acide, possono solo parzialmente simulare le condizioni dell’ambiente orale. Un elevato numero di fattori e variabili sono responsabili di questa importante differenza come: #9687; l’assenza di variazioni estreme di parametri in grado di influenzare la reattività e la potenzialità corrosiva delle leghe, quali pH e temperatura (10); #9687; l’assenza di simulazione della legatura del filo ortodontico al bracket. Entrambi i componenti sono elementi di un sistema in movimento e per questo sottoposti a frizione (11); #9687; l’assenza della flora intraorale da accumulo della placca mucobatterica, che ha una duplice azione: in primo luogo, alcune specie possono assorbire e metabolizzare i metalli dalle leghe ed, inoltre, i prodotti di rilascio del metabolismo microbico possono alterare le condizioni del microambiente (per esempio la diminuzione del pH favorisce il processo corrosivo). Diverse specie batteriche, come i Bacteroides corrodens, i Thiobacilum ferroxidans e lo Streptococcus mutans, possono influenzare negativamente la struttura di superficie delle leghe dentarie (12). Dal momento che l’evento fondamentale che determina la tossicità dei materiali metallici è il rilascio di ioni, è di fondamentale importanza stabilire se vengono rilasciati in misura tale da provocare effetti sfavorevoli. Pertanto, gli scopi di questa revisione sistematica possono essere così schematizzati: #9687; stabilire se esistono prove di un rilascio significativo in vivo degli ioni dalle apparecchiature ortododontiche; #9687; stabilire se esistono prove di tossicità locale e sistemica dovuta all’accumulo degli ioni rilasciati. Materiali e metodi #9632; Strategia di ricerca per la selezione degli studi Utilizzando appropriate keyword, è stata condotta, nel giugno 2007, una ricerca bibliografica sui database on line e un’ulteriore ricerca manuale. Sono stati utilizzati i seguenti database elettronici. 1. PubMed (dal 1970 al giugno 2007), sviluppato dalla National Center for Biotechnology Information (NCBI) e dalla National Library of Medicine. 2. EMBASE (dal 1980 al giugno 2007). 3. Cochrane Library, database di review sistematiche. 4. ISI, database elettronico. I termini utilizzati per la ricerca sono stati i seguenti: 1. “ion release, orthodontic appliances”; 2. “salivary concentration, orthodontic appliances”; 3. “corrosion, dental alloy”. Inoltre è stata eseguita un’ulteriore ricerca manuale di lavori pubblicati su riviste di ambito ortodontico di rilievo internazionale: #9687; The European Journal of Orthododontics (dal 1979 al giugno 2007). #9687; The American Journal of Orthodontics and Dentofacial Orthopedics (dal 1970 al giugno 2007). #9687; The British Journal of Orthodontics (poi Journal of Orthodontics nel 2000) (dal 1973 al giugno 2007). #9687; The Angle Orthodontist (dal 1970 al giugno 2007). #9632; Metodi della revisione Due sono stati gli autori coinvolti nella ricerca degli studi. 236 Ortognatodonzia Italiana vol. 14, 4-2007 r e v i s i o n e d e l l a l e t t e r a t u r a 237 Ortognatodonzia Italiana vol. 14, 4-2007 r e v i s i o n e d e l l a l e t t e r a t u r a Sia la selezione degli articoli, sia le decisioni inerenti la presenza o meno di requisiti di inclusione sono state condotte in modo del tutto indipendente. Le divergenze relative ad un dato lavoro sono state superate in seguito a un’attenta analisi critica dello stesso, convenendo a decisioni di gruppo. I criteri di inclusione e di esclusione sono riportati schematicamente nella tabella 1. La qualità degli studi eleggibili è stata valutata analizzando la chiarezza dei criteri di selezione del campione dello studio in esame, l’analisi statistica utilizzata, la scelta randomizzata dei gruppi di studio, le modalità di trattamento e di follow up dei gruppi di studio. Sono stati presi in considerazione solo articoli in lingua inglese. Sono stati invece esclusi gli abstracts, gli studi di ambito non ortodontico, studi di laboratorio, review e opinioni di esperti. Gli studi che risultavano dalla ricerca di più combinazioni di keyword sono stati considerati una sola volta. La variabile di studio è stata la differenza statisticamente significativa nel rilascio degli ioni prima e durante il trattamento ortodontico (per gli studi senza gruppo controllo), e tra il gruppo con l’apparecchiatura e quello senza (per gli studi con il gruppo controllo). Risultati #9632; Risultati della revisione Attraverso una iniziale ricerca sui database on-line, sono stati individuati 254 articoli. Dopo aver analizzato gli studi applicando i criteri di inclusione ed esclusione precedentemente descritti (Tabella 1), sono stati selezionati 10 articoli per la revisione finale. Diversamente dagli studi esclusi, i 10 lavori selezionati per la realizzazione della review rispondono pienamente a quelli che sono i criteri di inclusione utilizzati nel nostro lavoro e possono essere così suddivisi: #9687; 6 studi clinici in cui il prelievo dei campioni di saliva e/o sangue o urina viene effettuato esclusivamente nell’ambito dello stesso gruppo di pazienti portatori di apparecchiature ortodontiche in diversi periodi della terapia stessa (13-18). #9687; 2 studi clinici in cui il prelievo di saliva viene effettuato su due differenti gruppi, quello portatore di apparecchiature ortodontiche e quello di controllo (19, 20). #9687; 2 studi clinici in cui i campioni utilizzati per la stima delle concentrazioni metalliche sono rappresentati dalla placca mucobatterica e dalle cellule della mucosa orale prelevati su due differenti gruppi, quello portatore di apparecchiature ortodontiche e quello di controllo (21, 22). #9687; Nessuno studio clinico randomizzato e controllato. #9632; Analisi dei risultati riportati Otto dei 10 studi, che stimano le concentrazioni di ioni metallici rilasciati dalle apparecchiature ortodontiche in campioni salivari e/o ematici, concordano tutti nel ripor- Criteri di inclusione Articoli in lingua inglese Studi sperimentali Chiarezza dei criteri di inclusione ed esclusione dello studio Metodo di assegnazione casuale dei gruppi di studio Modalità di trattamento dei gruppi di studio Completezza del follow-up Criteri di esclusione Studi “in vitro” Valutazione del rilascio di ioni da materiali non ortodontici Reviews Studi clinici non in grado di fornire risposte esaustive “Studi in vivo” condotti su animali da laboratorio Tab. 1. Tabella riassuntiva dei criteri di inclusione e di esclusione per la selezione degli studi. 238 Ortognatodonzia Italiana vol. 14, 4-2007 r e v i s i o n e d e l l a l e t t e r a t u r a tare che tali concentrazioni risultano inferiori a quelle introdotte fisiologicamente con la dieta. Di questi, solo 4 riportano un incremento statisticamente significativo delle concentrazioni salivari di nichel, cromo e ferro durante il periodo di trattamento (13, 14, 18, 22). Significativo tra questi è lo studio di Agaoglu (14), il quale riporta che le concentrazioni più alte di nichel (11,53 ppb) e cromo (1,53 ppb) si raggiungono dopo 1 mese di trattamento ortodontico con valori di Ni talvolta più del doppio di quelli stimati negli altri quattro periodi di rilevamento. Lo stesso Gjerdet (17) riporta un rilascio statisticamente significativo di nichel e ferro solo nelle fasi immediatamente successive al montaggio dell’apparecchiatura ortodontica, ma comunque una concentrazione minima se comparata con quella proveniente dall’alimentazione. Sei studi, invece, non riportano alcuna differenza statisticamente significativa nelle concentrazioni salivari e/o ematiche di cationi metallici (15-17, 19-21). Lo studio di Menezes e coll. (18) ha, invece, valutato l’escrezione urinaria di nichel prima dell’inizio del trattamento e due mesi dopo l’inizio della terapia ortodontica con apparecchiatura fissa. I risultati riportano un aumento statisticamente significativo dei livelli di nichel nei campioni raccolti a due mesi dall’inizio del trattamento. Kocadereli (20) riporta, inoltre, l’assenza di differenze statisticamente significative delle concentrazioni salivari di nichel e cromo nei campioni raccolti prima e due mesi dopo il montaggio delle differenti apparecchiature ortodontiche. Infine gli unici due studi da noi selezionati che stimano le concentrazioni degli ioni metallici all’interno di campioni diversi da saliva, sangue e/o urine, ma che utilizzano la placca mucobatterica o cellule della mucosa orale (21, 22), riportano delle concentrazioni di gran lunga più alte di quelle calcolate nei rispettivi gruppi controllo (Tab. 2). Discussione La maggior parte degli studi inclusi nella revisione riportano l’assenza di differenze statisticamente significative nella concentrazione degli ioni nei liquidi biologici (saliva e sangue) prima e dopo il trattamento, o tra il gruppo di pazienti con l’apparecchiatura ortodontica e i soggetti di controllo. Quando veniva riportata una differenza statisticamente significativa in termini di incremento delle concentrazioni salivari di ioni metallici, tali quantità risultavano sempre inferiori a quelle introdotte fisiologicamente con la dieta (13, 14, 18). Gli studi analizzati sembrano confermare la sicurezza dei materiali metallici utilizzati in ortodonzia. Nonostante ciò permangono molti dubbi sulle metodiche di esecuzione degli studi, in quanto nessuno di essi riportava il calcolo della numerosità campionaria. Inoltre, i tempi di permanenza dopo i quali venivano prelevati il sangue e la saliva erano nella maggior parte dei casi brevi rispetto alla durata media di un trattamento ortodontico. Di conseguenza, le apparecchiature non avevano subito gli effetti del processo corrosivo e dei fenomeni meccanici come la fatica, lo stress e la frizione dovuti all’utilizzo a lungo termine delle apparecchiature, che influenzano il rilascio di ioni. In realtà, gli studi individuati stimavano le concentrazioni sotto specifiche condizioni che sono lontane dalle normali situazioni cliniche, in quanto i protocolli per la raccolta dei campioni salivari prevedevano una stimolazione attraverso la masticazione di pezzi di paraffina o chewingum che forniva un campione di saliva direttamente secreto dalle ghiandole salivari e pertanto poco o per niente a contatto con l’apparecchiatura ortodontica. Risultati particolarmente interessanti sono stati riscontrati nello studio di Faccioni et al. (22) e di Fors et al. (21), che dimostrano un accumulo di ioni rispettivamente nelle cellule del cavo orale e nella placca. Diversamente da quanto accade per la saliva, la quale è sottoposta ad un continuo ricambio, le cellule permettono di evidenziare i fenomeni di accumulo dopo l’esposizione cronica alle apparecchiature. Sebbene i livelli di nichel nel sangue di pazienti ortodontici non risultino differenti da quelli raggiunti in individui non trattati ortodonticamente, ciò non esclude la possibilità che il nichel e/o altri cationi si siano accumulati in altri organi o apparati, come riportato da Menezes e coll. (18) che ha dimostrato la presenza significativa di nichel nelle urine di pazienti sottoposti da due mesi al trattamento ortodontico. Lo studio di Faccioni et al. (22) dimostra anche che è possibile riscontrare una certa quantità di cellule apoptotiche nella mucosa geniena dei pazienti ortodontici e che il loro numero si correla con le concentrazioni degli ioni. Tutto ciò fa nascere degli interrogativi sulla reale utilità degli studi che stimano il rilascio degli ioni nella saliva. Un’ulteriore considerazione clinica è relativa alle dosi degli ioni, che, qualora non siano di gran lunga aumentate, possono avere comunque effetti subtossici che acuiscono l’infiammazione dovuta alla placca. Infatti, numerose evidenze sperimentali suggeriscono che gli ioni metallici possono modulare la produzione e il rilascio di mediatori flogistici, come ad esempio le citochine in seguito a stimolazione con LPS (8, 23, 24), la regolazione di pathway di trasduzione del segnale, quali NF-kB (25-28), o l’espressione di molecole di adesione (29). Conclusioni Questa è la prima revisione sistematica degli studi sul rilascio degli ioni dalle apparecchiature ortodontiche nei fluidi biologici. Come abbiamo riportato, in letteratura sono presenti moltissimi studi effettuati “in vitro”, ma pochi “in vivo”. I dati analizzati suggeriscono le seguenti considerazioni: #9687; gli studi presenti in letteratura sono pochi e sono effettuati in condizioni sperimentali lontane da quelle cliniche; #9687; non ci sono evidenze di un rilascio significativo di ioni dalle apparecchiature ortodontiche nella saliva; #9687; un solo studio ha dosato gli ioni in cellule della mucosa del cavo orale, riportando differenze statisticamen- 239 Ortognatodonzia Italiana vol. 14, 4-2007 r e v i s i o n e d e l l a l e t t e r a t u r a Studio Ioni N° Casi Controllo Campioni Tempi Prelievo Risultati Menezes et al., 2007 Ni 21 Assente Urina Prima del mon- Incremento statisticamente significativo taggio e 2 mesi della presenza di nichel nelle urine dopo dopo due mesi dall’inizio del trattamento Fors et al., 2006 Ni 24 24 soggetti Saliva Non indicati Nessuna differenza statisticamente signifisenza appa- e placca cativa nella saliva. Differenze statisticamenrecchiatura mucobat. te significative nella placca Ramadan et al., 2004 Ni, Cr 20 Assente Saliva Prima del mon- Incremento statisticamente significativo del taggio; 3 e 12 mesi rilascio ionico dopo Eliades et al., 2003 Ni, Cr 17 7 soggetti Saliva Dopo 1 anno Nessuna differenza statisticamente significae Fe senza appa- di trattamento tiva recchiatura Faccioni et al., 2003 Ni, Co 55 30 soggetti Cellule Non indicati Incremento statisticamente significativo di senza appa- mucosa nickel e cobalto in cellule pazienti recchiatura geniena Agaoglu et al., 2001 Ni, Cr 100 Assente Saliva Prima montaggio Incremento statisticamente significativo e sangue 1 sett.; 1 mese; dopo 1 mese nella saliva e dopo due anni nel 1 e 2 anni dopo sangue Kocadereli et al., 2000 Ni, Cr 30 15 soggetti Saliva Prima del mon- Nessuna differenza statisticamente significasenza appa- taggio, 1 sett. 1, tiva in saliva recchiature 2 mesi dopo Kerosuo et al., 1997 Ni, Cr 47 Assente Saliva Prima montaggio, Nessuna differenza statisticamente significa- 2gg., 1 mese dopo tiva in saliva Bishara et al., 1993 Ni 31 Assente Sangue Prima montaggio, Nessuna differenza statisticamente significa- 75 gg dopo tiva nelle concentrazioni ematiche di Ni Gjerdet et al., 1991 Ni, Fe 34 Assente Saliva Prima del mon- Nessuna differenza statisticamente significataggio, 3 sett. dopo tiva nelle concentrazioni Tab. 2. Tabella riassuntiva degli studi inclusi nella revisione sistematica. Ortognatodonzia Italiana vol. 14, 4-2007 r e v i s i o n e d e l l a l e t t e r a t u r a 240 te significative tra il gruppo con l’apparecchiatura ortodontica e quello di controllo. Nuovi studi dovrebbero essere effettuati, con una numerosità campionaria sufficiente e con prelievi fatti a tempi più lunghi dall’inizio del trattamento. Inoltre, sarebbe utile dosare gli ioni non solo nella saliva, ma anche nelle cellule del cavo orale. Un ulteriore contributo alla nostra conoscenza sulla biocompatibilità delle leghe metalliche potrebbe essere fornito da studi clinici che indaghino le correlazioni tra infiammazione gengivale, rilascio degli ioni e condizioni di igiene orale. Riassunto Scopo del lavoro: è stata realizzata una revisione sistematica della letteratura per stabilire l’esistenza di prove scientifiche di un rilascio di ioni dalle apparecchiature ortodontiche e della tossicità dovuta a questo rilascio. Materiali e metodi: la ricerca è stata effettuata sui giornali ortodontici internazionali e su quattro database elettronici online: PubMed (dal 1970 al giugno 2007), EMBASE (dal 1980 al giugno 2007), Cochrane Library, ISI. Nella selezione degli articoli sono stati utilizzati opportuni criteri di inclusione e di esclusione. La selezione degli studi e la raccolta dei dati sono state effettuate da due revisori. Risultati: la ricerca ha portato alla selezione di 254 articoli. La selezione ha qualificato 10 articoli per la realizzazione della revisione. In accordo con la maggior parte dei lavori, non è presente alcuna differenza statisticamente significativa nella concentrazione di ioni nei fluidi biologici (saliva, sangue e urina) prima e dopo il trattamento ortodontico. Nessuna differenza statisticamente significativa è stata riscontrata tra il gruppo portatore di un’apparecchiatura ortodontica e quello controllo. Inoltre, il rilascio di ioni nell’ambiente orale è significativamente inferiore alle quantità normalmente assunte con la dieta. Conclusioni: la revisione sistematica suggerisce che in letteratura ci sono pochi studi “in vivo”. Il disegno sperimentale degli studi considerati, nella maggior parte dei casi, non è paragonabile alle condizioni della pratica clinica. Non ci sono prove di un significativo rilascio di ioni dalle apparecchiature ortodontiche nella saliva, ed un solo studio riporta un accumulo rilevante di nichel nelle cellule della mucosa orale. Bibliografia 1. Locci P, Lilli C, Marinucci L, Calvitti M, Belcastro S, Bellocchio S et al. In vitro cytotoxic effects of orthodontic appliances. J Biomed Mater Res 2000;53(5):560-7. 2. Hanks CT, Wataha JC, Sun Z. In vitro models of biocompatibility: a review. Dent Mater 1996;12(3):186-93. 3. Wataha JC, Hanks CT, Sun Z. Effect of cell line on in vitro metal ion cytotoxicity. Dent Mater 1994;10(3):156-61. 4. Wataha JC. Principles of biocompatibility for dental practitioners. J Prosthet Dent 2001;86(2):203-9. 5. Geurtsen W. Biocompatibility of dental casting alloys. Crit Rev Oral Biol Med 2002;13(1):71-84. 6. Maijer R, Smith DC. Corrosion of orthodontic brackets. Am J Orthod 1982;81:43-48. 7. Merritt K, Brown SA. Release of hexavalent chromium from corrosion of stainless steel and cobalt-chromium alloys. J Biomed Mater Res 1995;29:627-633. 8. Wataha JC, Lockwood PE, Khajotia SS, Turner R. Effect of pH on element release from dental casting alloys. J Prosthet Dent 1998;80(6):691-8. 9. Wataha JC, Lockwood PE. Release of elements from dental casting alloys into cell-culture medium over 10 months. Dent Mater 1998;14(2):158-63. 10. Widu F, Drescher D, Junker R, Bourauel C. Corrosion and biocompatibility of orthodontic wires. J Mater Sci MaterMed 1999;10(5):275-81. 11. Fontana MG. Corrosion Engineering. New York: McGraw-Hill; 1986:236. 12. Palaghias G. Oral corrosion and corrosion inhibition process. 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Ag, Cu, Hg and Ni ions alter the metabolism of human monocytes during extended low-dose exposures. J Oral Rehabil 2002;29(2):133-9. Indirizzo autore Prof. Rosa Valletta Dipartimento di Scienze Odontostomatologiche e Maxillo-Facciali Università degli Studi di Napoli " Federico II " Via S. Pansini 5 80131 Napoli Tel. 081.7462195 e-mail: valletta@unina.it 241
